ZS-05（反復(fù)發(fā)作性尿路感染適應(yīng)癥）

      尿路感染（Urinary Tract Infection，UTI）又稱泌尿系統(tǒng)感染，是致病菌侵入尿路，在尿液中生長繁殖，并侵染尿路黏膜或組織而引起的炎癥。尿路感染的一大特點是復(fù)發(fā)率高，反復(fù)發(fā)作容易導(dǎo)致慢性腎炎、慢性腎功能衰竭。反復(fù)發(fā)作性尿路感染（Recurrent Urinary Tract Infections，RUTI）是指6個月內(nèi)發(fā)作≥2次，或1年內(nèi)發(fā)作≥3次的尿路感染。

      尿路感染是僅次于呼吸道和消化道的常見感染性疾病，多發(fā)生于女性群體，高達40-50%的女性一生中曾罹患尿路感染，成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。尿路感染極易復(fù)發(fā)，發(fā)生初次尿路感染后，30%～40% 的女性患者會出現(xiàn)RUTI。

      ZS-05是一種用于預(yù)防和治療反復(fù)發(fā)作性尿路感染的小分子在研新藥，是一種類固醇衍生物（維生素D3）。基于近年來維生素D3在固有免疫中發(fā)揮重要作用的新研究、新發(fā)現(xiàn)，公司將這一化學(xué)分子應(yīng)用于反復(fù)發(fā)作性尿路感染這一臨床常見頑疾的新藥研發(fā)。臨床前試驗結(jié)果表明，ZS-05可以刺激膀胱上皮細胞分泌LL37抗菌肽，達到抗菌的效果，降低尿路感染復(fù)發(fā)率。

      研究證實，足量的維生素D3是活化抗菌肽表達、增強天然免疫的必要條件。其作用機理主要通過誘導(dǎo)抗菌肽的分泌、修復(fù)粘膜局部免疫功能、增強粘膜屏障對細菌的防御作用；抗菌肽可以：1）破壞尿路致病性大腸桿菌黏附于導(dǎo)尿管表面或泌尿道上皮細胞形成的細菌生物膜結(jié)構(gòu)，恢復(fù)人體尿路感染病菌對抗生素的敏感性；2）通過電荷吸引，結(jié)合到細菌細胞膜表面，增加膜的通透性，從而造成細菌對藥物的主動外排系統(tǒng)破壞，增強抗生素的作用，使菌體快速死亡；3）其抑制病原微生物的作用具有劑量依賴、廣譜的特點。因而ZS-05擁有開發(fā)為預(yù)防及治療反復(fù)發(fā)作性尿路感染藥物的潛力。

      公司臨床前細胞水平及動物水平的研究表明，ZS-05可以增加內(nèi)源性抗菌肽的表達，從而具有良好的抗尿路感染潛力。

細胞學(xué)試驗主要檢測不同濃度的ZS-05體內(nèi)活性形式對經(jīng)大腸桿菌（為尿路感染主要致病菌）感染的三種人源尿路上皮細胞（5637細胞、T24細胞和SV-HUC-1細胞）的抑菌能力，實驗結(jié)果顯示與溶劑對照組相比，ZS-05體內(nèi)活性形式能顯著減少尿路上皮細胞荷菌數(shù)。

      同時細胞學(xué)試驗也分段證實了：1）ZS-05可促進人體尿路上皮細胞合成和分泌抗菌肽LL-37；2）抗菌肽LL-37對尿路來源的大腸埃希菌和屎腸球菌具有較好的抗菌活性。

      公司進一步通過動物實驗考察了ZS-05誘導(dǎo)分泌的抗菌肽LL-37對尿路感染小鼠模型的抗菌作用及輔助抗菌作用，結(jié)果顯示，LL-37能有效降低小鼠膀胱荷菌數(shù)，且效果顯著優(yōu)于同等劑量陽性對照藥物頭孢曲松；此外，LL-37的抑菌作用與頭孢曲松抑菌作用可以疊加。

      ZS-05已獲得中國臨床試驗批件，公司計劃于2021年啟動臨床II期試驗。公司已針對該藥物的新適應(yīng)癥申請了專利。